Το 144π.Χ. υποδουλώθηκε στους Ρωμαίους. Στην αρχή οι Ρωμαίοι παραχώρησαν στο νησί προνόμια, ενώ στη συνέχεια επέβαλαν βαριά φορολογία και λεηλάτησαν τους θησαυρούς του με αποτέλεσμα την εξαθλίωσή του.
Κατά τη βυζαντινή εποχή γνώρισε επανειλημμένα πειρατικές επιδρομές και φυσικές καταστροφές, κυρίως σεισμούς, με μεγαλύτερο αυτόν του 535μ.Χ. που άλλαξε τη μορφή του. Την περίοδο της Φραγκοκρατίας (1204 - 1261) βρισκόταν υπό την επιρροή του Βυζαντίου. Το 1306 καταλήφθηκε από τους Ιππότες του Αγίου Ιωάννη,
στους οποίους παρέμεινε ως το 1522.

Την περίοδο των Ιπποτών, γνώρισε καταστροφές, τόσο από σεισμούς όσο και από τουρκικές και πειρατικές επιδρομές. Οι πειρατικές επιδρομές συνεχίστηκαν σε όλη τη διάρκεια της Τουρκοκρατίας, γεγονός που ανάγκασε τους Καλύμνιους να εξοπλιστούν, για να μπορέσουν να τις αντιμετωπίσουν. Αυτό συνέβαλλε στην ετοιμότητά τους κατά την αντιμετώπιση των Τούρκων.

Παρ' όλα αυτά, η Κάλυμνος δεν απαλλάχτηκε από τον τουρκικό ζυγό παρά μόνο το 1912. Τότε γνώρισε νέα περίοδο σκληρής κατοχής από τους Ιταλούς, Γερμανούς και Βρετανούς. Ενώθηκε οριστικά με την Ελλάδα το 1948. Σε όλη τη διάρκεια της ιστορίας οι κάτοικοι της συνδέθηκαν στενά με τη θάλασσα. Οι επιδόσεις των κατοίκων στη σπογγαλιεία συνέβαλαν στο πλούτο και τη φήμη που απέκτησε το νησί.